Weibel studierte Medizin, Literatur, Film, Philosophie und Mathematik (Promotion über Modallogik) in Wien und Paris. Ab 1965 Begegnung mit dem „Wiener Aktionismus“, dessen Terminus er prägte. In den 60er-Jahren radikale, körperbezogene und sozialkritische Aktionen. 1968 nahm Peter Weibel an der Aktion „Kunst und Revolution“ in einem Hörsaal der Universität Wien teil, bei der er eine Rede mit einem brennenden Handschuh gegen die damalige Regierung hielt. Sein Werk, das sich im Bereich der Konzeptkunst, Performance, Videokunst und des Films ansiedelt, kann als „Medienkunst“ zusammengefasst werden.
Das Medium Film wurde in Weibels Arbeiten mit einbezogen, um die Problematik von Objekt und Abbild, von Produktion und Reproduktion zu thematisieren. In den 70er-Jahren Hinwendung zu medienzentrierten und publikumspartizipatorischen Arbeiten. Weibels interdisziplinäre künstlerische Tätigkeiten basieren auf einer allumfassenden Definition des Begriffs Medium (vom Tafelbild zum Bildschirm, vom Text zum Körper). So werden Film, Video und Computer als Erweiterungen kommunikativer Ausdrucksmöglichkeiten gesehen. Seine Objekte und Installationen zeugen von einer Suche nach neuen Medien, Methoden und Materialen. Es werden sowohl die semiotischen Momente verschiedenster Materialien, wie Holz, Stein und Licht zur „Sprache gebracht“, wie auch die Bedeutung von Schriftzeichen in das Werk integriert.
In seinen Arbeiten beschäftigte sich der Künstler intensiv mit dem Kunstbetrieb und dessen Möglichkeiten und Begrenzungen. 1972 wurde seine Fernsehaktion teleaktionen im Rahmen der Sendung „Impulse“ im ORF gezeigt, mit dieser Arbeit überschritt Weibel die Grenze des gängigen Ausstellungsraums wie Galerien oder Museen und experimentierte mit der Wirkung der Videotechnik im Bereich des Massenmediums Fernsehen.
1977 und 1997 waren seine Arbeiten bei der „documenta“ in Kassel ausgestellt und 1978 und 1993 war der international bekannte Künstler bei der Biennale in Venedig vertreten. Neben seinen Tätigkeiten als Künstler und Kurator machten ihn seine Schriften zur Kunst- und Medientheorie international bekannt. 1976 hatte Peter Weibel Gastprofessuren in Wien, Kassel, Buffalo und Halifax inne. 1989–1994 war er Institutsdirektor an der Städelschule in Frankfurt am Main. Peter Weibel war langjähriger künstlerischer Leiter der Ars Electronica in Linz, von 1993 bis 1999 kuratierte er den österreichischen Beitrag zur Biennale von Venedig, von 1993 bis 1998 war er Chefkurator der Neuen Galerie Graz, von Januar 1999 bis 2023 leitete er das Zentrum für Kunst und Medientechnologie (ZKM) in Karlsruhe. 2003 waren seine Arbeiten in der Neuen Galerie Graz zu sehen, 2004 im Kunsthaus Graz, und im selben Jahr wurde er mit dem Käthe-Kollwitz-Preis geehrt. Ebenfalls 2004 wurde seine Skulptur „Der Globus“ als Koffer im Österreichischen Skulpturenpark aufgestellt. Bei dieser Arbeit ist ein überdimensionaler Koffergriff mitten in der Landschaft zu sehen, der die Assoziation auslösen soll, den Erdball als Koffer zu sehen, der mit Daten, Informationen, Organismen und Gegenständen gefüllt ist. 2008 kuratierte Peter Weibel die Internationale Biennale für zeitgenössische Kunst in Sevilla.