Matt Mullican studierte in den frühen 70er-Jahren bei John Baldessari am California Institute of the Arts. Sein Oeuvre entzieht sich den gängigen Kunstkategorisierungen und kann nur schwer eingeordnet werden. Seit Ende der 70er-Jahre beschäftigt er sich mit der Hypnose und performte in hypnotisertem Zustand. In diesen tranceähnlichen Zuständen scheint er nicht er selbst zu sein, sondern eine erfundene Gestalt, die er versucht, in seiner Arbeit zu ergründen und zu erforschen.
In den 80er-Jahren entwickelte er ein komplexes Zeichensystem, das von nun an im Mittelpunkt von Mullicans Arbeit stand. Aus diesem persönlichen Zeichensystem, das aus gängigen Symbolen und Zeichen wie auch aus Produkten seiner Fantasie zusammengesetzt ist, schuf er durch Wiederholung, Kontextbildung und Verweisen ein eigenes Sprachsystem. Dieses verwendet er, um seine Kosmologie modellhaft zu erfassen und zu erklären.
Seit den späten 80er-Jahren verwendet er zur Darstellung dieser „Cosmology“ auch neue Medien und Technologien, wie Computer oder Internet. In diesen virtuellen Räumen entstehen durch seine Modelle der Kosmologie städte- oder bausatzartige Ordnungssysteme.
Matt Mullicans Werke wurden in den vergangenen Jahrzehnten in verschiedensten internationalen Kunstinstitutionen gezeigt, in den letzten Jahren u. a. im Metropolitan Museum, New York (2009), auf der Biennale São Paulo (2008), im ICA Philadelphia (2008), im Centre Pompidou, Paris, bzw. dem Haus der Kunst, München (2008), im MUSEION, Bozen (2006), im Museum Ludwig, Köln (2006), oder im Lentos, Linz (2005). In den Jahren 1982, 1992 und 1997 war er auf der Documenta in Kassel vertreten.