Im Jahr 2003 entschloss man sich, das zuvor eng an die Steiermärkische Landesverwaltung gebundene Landesmuseum Joanneum in eine gemeinnützige GmbH umzuwandeln. Unter der Geschäftsführung von Peter Pakesch (künstlerischer Intendant bis Herbst 2015) und Wolfgang Muchitsch (wissenschaftlicher Direktor) wurde noch im selben Jahr ein umfassender Modernisierungsprozess eingeleitet, der 2011 - zum 200-Jahr-Jubilaum des Joanneums, das seit 2009 "Universalmuseum Joanneum" heißt - seinen vorläufigen Höhepunkt erreichte: Mit der Eröffnung des Joanneumsviertels wurden die historischen Museums- und Bibliotheksgebäude Raubergasse, Neutorgasse und Kalchberggasse zu einer funktionalen und architektonischen Einheit zusammengeführt, die über ein unterirdisch gelegenes Besucher*innen-Zentrum verbunden ist.
Das Joanneumsviertel, das auch einen starken städtebaulichen Akzent in der Grazer Altstadt setzt, zählt zu den größten Kulturzentren Österreichs und ist der Standort der Neuen Galerie Graz mit dem BRUSEUM, des Naturkundemuseums, des CoSA ‒Center of Science Activities und der Steiermärkischen Landesbibliothek.
Von 2018 bis 2023 leiteten Wolfgang Muchitsch (wissenschaftlicher Direktor) und Alexia Getzinger (kaufmännische Direktorin) das Universalmuseum Joanneum. Seit 01. Jänner 2023 ist Marko Mele wissenschaftlicher Direktor und seit 01. April 2023 hat Josef Schrammel die kaufmännische Leitung des Universalmuseums Joanneum.
Im Jahr 2023 verzeichnete das Universalmuseum Joanneum rund 1.134.000 Besucher*innen.